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解码记忆--重大神经系统疾病的认知与康复研究
柏岩 2016-09-04
导语

神经科学是当今最复杂也是最具突破前景的科学领域之一,人类大脑神经的学习与记忆能力正在逐步被认知与了解,科幻电影《盗梦空间》中甚至可以修改人类的记忆,而随着神经科学技术的进步,这在现实中也有可能实现,并给人类神经系统疾病的治疗与康复提供路径。

编者按:本文转载自天津大学网站,是由天津大学精仪学院的青年教师杨佳佳以“解码记忆--重大神经系统疾病的认知与康复研究”为题,在近期青椒学术沙龙活动中做了分享,介绍了世界神经科学与神经系统疾病的研究领域现状

神经科学是当今最复杂也是最具突破前景的科学领域之一,人类大脑神经的学习与记忆能力正在逐步被认知与了解,科幻电影《盗梦空间》中甚至可以修改人类的记忆,而随着神经科学技术的进步,这在现实中也有可能实现,并给人类神经系统疾病的治疗与康复提供路径。

认知神经科学——学习与记忆

除了电影《盗梦空间》中展现的修改记忆之外,2013年,美国麻省理工大学科学家通过追踪和触发与记忆相关的脑细胞,可以让一只老鼠体验另一只老鼠的记忆。这种研究可能帮助患有抑郁、创伤后应激反应障碍的人消除痛苦记忆。此外在《神探夏洛克》中,大反派马格努森拥有无与伦比的记忆力。他能用“记忆宫殿”储存海量信息。在近年很火爆的节目《最强大脑》中也出现了不少过目不忘的“记忆超人”。这些天才拥有如此杰出记忆力的原因究竟在何处?能不能仿照他们的记忆机制,提升普通人的记忆力?要想回答这些问题,必须先了解学习和记忆的相关机制。

记忆和学习是密不可分的。有人把记忆称为精神的时间旅行,在回忆过去的时候就好像重新经历了一次一样。记忆是将获取的信息进行编码、储存和提取的过程,学习是获取新信息的过程。

记忆按照信息维持的时间长短分为感觉记忆、工作记忆(短时记忆)和长时记忆三种。

感觉记忆信息维持时间是毫秒级或几秒的,是以记忆痕迹的方式储存在感觉皮质上的。大家可能都有过这种经历,上一节枯燥的课,你的思想已经不知飘到了哪个思维宫殿,但是老师还在一直讲课。这时,老师注意到你已经走神,可能就会突然提问你,刚才讲到哪了?这时我们仍然能够复述出来。这就是一种典型的听觉感觉记忆。类似的还有视觉、触觉等等。

保持时间比感觉记忆长一点的就是短时记忆,能维持几秒到几分钟。它的特点是维持时间短,且容量有限。举一个简单的例子,你去参加一个大型学术会议,有人给你介绍一个牛人,然后你要了他的电话号码,你很努力的记住,并记在手机里,但是随后你可能就忘记了。这就是短时记忆,也叫工作记忆,就是为了临时执行一个任务,进行短暂的信息处理和储存,就像你的一个便利贴。这个概念扩展了短时记忆的概念,阐明了在那几秒或几分钟的记忆中产生的心理过程。它的容量大约是5-9个组块(有特殊意义的组合)。这就提示我们:如果想扩展短时记忆的容量,就要努力用已有的信息经验,扩大组块的信息容量。一般认为短时记忆的储存位置在前额叶,但是,由于短时记忆多种多样,在执行不同的短时记忆时也会激活不同的脑区。

长时记忆是指存储时间较长的记忆,长短从1天到几年甚至终生,并且容量不限。它的储存位置十分复杂,涉及到很多神经环路和脑系统。长时记忆又可以分为陈述性和非陈述性,顾名思义,陈述性记忆就是指那些能够用语言来描述的记忆,需要意识的参与。陈述性记忆又称外显记忆,可分为与个人相关(情节记忆)和与个人无关(语义记忆)两种。非陈述性记忆又称为内隐记忆,是无法用语言描述的,并且不需要用意识提取,包括骑自行车、拉小提琴之类的程序性记忆,经典条件反射,之前出现过的物体或者词语比之前没有出现过的更容易被我们识别的现象(感知表征系统中的知觉启动),习惯化和敏感化等都属于非陈述性记忆。

学习记忆的细胞学机制

大脑中与记忆相关的系统很多,包括海马、前额、胼胝体等等。记忆储存在大脑的系统和环路中。在细胞层次大部分有关记忆细胞基础的理论认为记忆是在神经网络中的神经元间的突触连接强度变化的结果。其中最有名的就是海扁(Hebbian)定律,突触前神经元向突触后神经元的持续重复的刺激可以导致突触传递效能的增加。简单地说,突触前给的刺激越强,突触后的反应越大。海扁定律就反映了突触是具有可塑性的,广义来说包括发育可塑性、效能可塑性和结构可塑性。海扁定律就反映了突触是具有可塑性的。广义来说包括发育可塑性、效能可塑性和结构可塑性。由于海马在记忆形成中的重要作用,对于突触可塑性的研究大多都是从对海马的研究中得出来的。海马是一个主要负责从短时记忆向长时记忆转换的结构,它在人出生时并没有发育完全,因而我们对幼年期的记忆都是朦朦胧胧、支离破碎的。

那么如何来衡量突触可塑性呢?突触可塑性一个最主要的表现形式就是长时程增强和抑制现象,可以通过测量LTP(长时程增强作用,又称长期增益效应(Long-term potentiation,LTP),是发生在两个神经元信号传输中的一种持久的增强现象,能够同步刺激两个神经元)和LTD(长时程压抑(long-term depression,LTD),指突触强度的长时程减弱)的变化来反应突触可塑性的改变。LTP最早也是从海马中记录到的。从这张横截面图中可以看出海马的几个主要的组成部分。这是一个双C的结构,即蓝色C和红色C,可以分为齿状回、CA3 区以及CA1区等,这些区域都是由锥体神经元组成的,而其他部位则主要是中间神经元和轴突等等。这些兴奋性的神经成分组成了一个信息回路,就是海马中信息处理的中心,信息从新皮质的联合区域投射到内嗅皮层,通过穿通纤维投射到DG区,DG区的颗粒细胞通过苔藓纤维投射到CA3区神经元,再进一步投射到CA1区,最后信息可以再返回内嗅皮层,也可以直接投射到皮层。这三条突触通路上都存在LTP现象。以PP-DG为例,刺激穿通纤维会在DG区域记录到兴奋性突触后电位。当给予一串高频刺激(一般是100hz)之后,再记录突触后电位,会比之前的增大,且能够维持较长的时间。相反地,LTD的诱导条件是给予低频刺激(5HZ)。它的分子机制是这样的:当高频刺激到来时,会导致突触前大量的神经递质谷氨酸释放,与突触后膜上的谷氨酸受体结合,从而开放Ca通道,使大量Ca离子进入细胞内。Ca作为细胞内的第二信使,进入细胞后激活一系列的信号途径,其结果是一方面使得谷氨酸受体磷酸化从而激活更多的受体,另一方面使得胞内游离的受体插入到后膜中,这样,突触后膜受体增加,当突触前产生同样的刺激时,突触后的反应就会增强。

认知障碍的机制及康复研究

造成学习与记忆障碍的原因有多种,其中占比例最大的就是由疾病造成的,特别是神经系统疾病。由于多发于中老年人,因此称为老年痴呆症。我国已经进入老龄化社会,各种老年疾病将会给我们的社会和家庭带来沉重的负担,其中,老年痴呆已上升为常见死亡原因的第4位,仅次于心脏病、肿瘤和脑卒中。

老年痴呆症根据病因的不同可以分为3种。首先就是大名鼎鼎的阿尔茨海默症(AD),约占40%;其次是由于各种脑血管病导致脑循环障碍后引发的脑功能降低所致的痴呆(VD),约占老年痴呆总数的一半,主要病因是脑组织供血不足,导致脑组织萎缩、功能全面减退而发生老年痴呆症,如中风后痴呆;最后是由其他原因造成的痴呆,如结核、脑肿瘤、酗酒等。

首先来看阿尔茨海默症。这种疾病最重要的表现就是认知功能的障碍,记忆力、分析思维能力等下降导致生活不能自理,后果是很可怕的。这种疾病现在无法治愈,一旦得上,对一个家庭来说就是一场灾难。它是一种原发性退行性变性疾病,发病原因未明,从尸检结果可以发现,AD病人的脑组织明显萎缩,重量减轻,脑回变薄,脑沟变宽、变深。主要的病理性变化是可看到脑组织中存在大量的斑块,为beta淀粉样蛋白,存在于细胞外,而神经原纤维的缠结是由Tau蛋白造成的,存在于细胞内部。这些东西在大脑中沉积,不易排除,首发于海马,细胞就会死亡,导致海马萎缩,伴随的是记忆功能的缺失;然后进一步扩散到额叶,人们对一些复杂行为的决断能力就会慢慢丧失;第三步,扩散到顶叶后,人们的空间观念和情绪会受到影响,接下来传到枕叶,视觉就会受到影响。病程一般持续8-10年。治疗AD目前尚无特效疗法,以对症治疗为主,包括通过药物治疗改善认知功能及记忆障碍;对症治疗改善精神症状;良好的护理以延缓病情进展。药物和康复治疗以改进认知和记忆功能、保持患者的独立生活能力、提高生存质量为目的。

血管性痴呆(VD)是指由缺血性卒中、出血性卒中等脑区低灌注的脑血管疾病所导致的严重认知功能障碍综合征。我国VD的患病率为1.1%~3.0%,年发病率在5~9/1000人。该病发生在脑血管病后3~6个月以内。VD发生痴呆较突然,伴随脑血管事件的发生,通常表现为波动性病程或阶梯式恶化。VD治疗主要包括治疗原发性脑血管疾病和脑功能恢复两方面,其目的是恢复脑血流量,提高氧利用率,恢复神经元功能等,疗效及康复可能性相对较好。

目前,药物治疗仍然是认知功能损伤康复的首选方法。杨佳佳在博士期间的主要工作就是探索一种细胞因子VEGF对于血管性痴呆的疗效及机制。她们在整体动物实验中运用双侧颈总动脉结扎的方法造成大鼠脑血流的低灌注,进而造成大鼠认知功能障碍,类似临床上的VD患者。随后对大鼠在多个水平上进行认知功能的检测,包括行为学实验—Morris水迷宫、细胞水平—LTP记录、组织水平进行神经元染色的观察、分子蛋白水平进行蛋白定位和含量的观察,以及在神经网络水平进行神经节律振荡的非线性动力学特征分析。为进一步确定海马缺血在突触传递中的改变,她还进行了离体海马脑片膜片钳实验,同时结合形态学细胞死亡的观察。

水迷宫是测试大鼠空间学习记忆能力的经典方法,它利用的是大鼠会游泳但又讨厌水的特性。水迷宫系统包括三部分,首先是测试区域,一个圆形水缸里面有一个低于水平面的平台,实验时将水染黑,大鼠看不到水下的平台;第二部分是数据采集系统、摄像头,能够追踪和记录大鼠的运动轨迹;第三部分是数据采集和处理软件。实验共分为两个阶段。第一阶段是定位航行实验,也就是学习阶段,进行五天,每天两次。我们将水缸人为地分为四个象限,让大鼠分别从四个象限开始游泳,然后记录其找到平台的时间,即逃避潜伏期。随着训练天数的增加,大鼠找到平台的时间越来越短,说明大鼠已经记住平台的位置。在第二阶段,也就是测试记忆的阶段,将平台撤走,观察大鼠游过目标象限的百分比。实验结果发现,缺血组大鼠的学习能力减弱,空间记忆功能降低;而缺血+VEGF组学习能力与空间记忆能力更接近假手术组,从而说明VEGF能改善这种空间记忆的损伤。

第二个指标是突触可塑性的指标,通过记录海马CA3-CA1脑区的LTP,分析突触后电位的增强情况。第三个组织病理学指标观察的是海马锥体神经元的形态以及存活情况。运用HE染色,可以看到缺血组大鼠海马CA1区神经元出现了皱缩、排列松散等变化,说明神经元存在大量死亡。在离体脑片的实验中,她们采用碘化屏定荧光染色,荧光强度越强说明死亡的细胞越多。

而在神经网络层面的电信号变化,她们是通过两个脑区的局部场电位LFP的振荡节律来表征。神经元间通过突触相互联系形成复杂的神经网络,而局部场电位LFP振荡节律主要就是由突触传递产生的突触后反应的总和。与脑电一样,根据其LFP振荡频率的不同,可以分为delta,theta,alpha,beta及gamma五个节律。其中,theta节律和gamma节律被认为与认知功能最为相关,因此通过神经计算的方法可以分析出两个脑区间节律耦合情况的改变,进而在神经网络层面对认知功能的机制进行探讨。

在离体实验中,她们使用的是经典的脑片膜片钳进行单细胞全细胞记录,观察神经元兴奋性以及突触传递情况的变化。通过对脑片进行糖氧剥夺的方式建立缺血模型。如图所示,先在正常脑脊液中进行膜电位的记录,然后进行10min的糖氧剥夺OGD,在此期间,细胞会出现一系列电变化,包括膜电位和动作电位的方法频率,这两者都体现了细胞兴奋性的变化。

除了神经元的兴奋性,实验还可以对突触传递进行测量,记录的指标是自发兴奋性突触后电流。突触传递的测量方法有多种,一般分为诱发和自发。诱发是指在特定的突触通路上,运用刺激电极给予刺激,然后记录突触后神经元上的反应电流或者电压,例如典型的Eepsc --给予干预因素后,电流的幅值会发生改变。另外一种就是自发,指不给予外界电刺激,记录自发的突触后反应电流。这种自发突触后电流的发放是随机的,可统计的指标包括在一定时间内发放的频率以及电流的幅值,统计分析时需做概率分布统计。一般情况下,频率的改变主要是受突触前神经递质释放概率的影响,被认为是突触前因素;而幅值的改变反映了突触后受体蛋白的量子反应,幅值增大,代表突触后受体蛋白的反应性增强,例如我们之前提到的受体被磷酸化激活,或者受体含量增多,因此,被认为是突触后因素。通过这种离体的突触传递测量。我们可以通过对突触传递的测量初步确定突触传递的改变机制。

总结起来,在博士阶段的实验中,杨佳佳从分子、细胞、网络以及整体脑功能也就是行为学等各个层面上对认知功能障碍的机制进行了研究。在进入天津大学精仪学院工作并加入明东教授的团队以后,杨佳佳的研究兴趣转变为如何利用神经工程学的技术和方法对神经系统疾病进行治疗和康复,特别是在其神经生物学机制的探讨上。例如,运用各种物理疗法治疗神经系统疾病,如重复经颅磁刺激、极低频脉冲磁场,这种方法已经广泛地应用于临床治疗精神类疾病,如精神分裂、抑郁症等等。还有“神工一号”、“神工二号”,运用运动想象疗法和肌肉电刺激相结合的方法,在临床实验中取得了良好的效果,目前正在进行推广。“神工一号”系统能够在康复训练的同时,促进患者受损脑区功能恢复以及体内神经通路的修复和重建。此外,团队还在研究一种极低频低强度的脉冲磁场,这种磁场会引发大脑产生谐振效应,从而发挥治疗效果,目前来看有良好的应用前景。杨佳佳表示,这些方法有的已经在临床使用,并展现出良好的临床效果,但它们的机制还需要进一步深入研究,团队将为此不懈努力。

杨佳佳简介:

图:天津大学青年教师杨佳佳

杨佳佳,天津大学神经工程与康复实验室讲师,Email:yangjiajia2010@163.com

研究方向包括神经生理、神经病理及康复,特别是与神经系统重大疾病(阿尔茨海默、脑卒中、癫痫等)相关的神经生理病理机制及新药物保护机制的研究。

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梅西[北京工业大学]

还是个美女老师

762天前 | 回复
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作者 柏岩

硕士生

北京航空航天大学

活跃作者
  • 爱因斯坦 科研工作者 北京航空航天大学 博士
  • 梅西 本科生 北京工业大学 本科
  • 金陵 本科生 北京大学 本科


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